Doelgerichte therapie wordt ook wel ‘targeted therapy’ genoemd. Monoklonale antilichamen zijn een vorm van deze doelgerichte therapie. Een andere vorm van doelgerichte therapie zijn de small molecules. Deze twee vormen van doelgerichte therapieën hebben zeer verschillende eigenschappen, die goed moeten worden meegewogen bij de therapiekeuze. Therapeutische mAb's hebben inmiddels hun weg gevonden naar bijzonder veel toepassingsgebieden, waaronder MS en migraine.
Voor welke ziektebeelden worden mAb's toegepast?
De eerste therapeutische mAb die in de VS en Europa werd goedgekeurd, was Muromonab-CD3, een immunosuppressivum tegen acute afstotingsverschijnselen bij patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan. Dat was in 1985. Sindsdien zijn er zo'n 100 mAb's ontworpen als geneesmiddelen. De kans dat zij slagen en op de markt komen, is in de loop der tijd steeds verder toegenomen. Ook wordt het indicatiegebied van bestaande mAb's soms uitgebreid.
Een paar van de belangrijkste toepassingsgebieden van mAb's staan hieronder, inclusief enkele belangrijke ziektebeelden per specialisme waar mAb's voor zijn ontwikkeld (de lijst is verre van compleet):
- Dermatologie: psoriasis, artritis psoriatica
- Maag-darm en leverziekten: ziekte van Crohn, colitis ulcerosa
- Neurologie: multiple sclerosis, migraine
- Oncologie: borstkanker, longkanker, darmkanker, enzovoort
- Pulmonologie: astma
- Reumatologie: reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus.
Welke mAb's worden toegepast binnen de neurologie?
MAb’s worden voor veel uiteenlopende indicaties ontwikkeld, waaronder multiple sclerose (MS) en, sinds kort, voor de preventie van migraine.
De eerste mAb die op de markt is gekomen voor de behandeling van MS (in 2006) was natalizumab. Daarna volgden in 2014 alemtuzumab en in 2017 ocrelizumab, evenals natalizumab gehumaniseerde monoklonale IgG1-antilichamen. In 2021 is ofatumumab geregistreerd door de EMA, een volledig humaan monoklonaal antilichaam. Als laatste is ublituximab geregistreerd door de EMA in 2023. Er zijn verschillende mAb’s in otwikkeling bij MS.
Welke mAb's zijn sinds kort op de markt voor migraine?
Er zijn momenteel vier mAb's beschikbaar voor de preventieve behandeling van episodische en chronische migraine, die zich richten tegen het eiwit “calcitonin gene-related peptide” (CGRP) of tegen zijn receptor. Novartis bracht als eerste erenumab op de markt, een mAb die de receptor van CGRP blokkeert. Drie andere mAb's richten zich tegen het ligand: eptinezumab, fremanezumab en galcanezumab.
De mAb’s die Novartis op de markt heeft gebracht hebben uiteenlopende indicaties
Naast de neurologie bestaan er nog meer indicaties waarvoor mAb’s ontwikkeld zijn. Alle mAb's van Novartis die momenteel op de markt zijn staan in de volgende tabel:
Bent u geïnteresseerd in de mAb’s van andere geneesmiddelenfabrikanten? In een review van Singh et al. (Singh S, Tank NK, Dwiwedi P, et al. Monoclonal antibodies: a review. Current clinical pharmacology. 2018;13(2):85-99) kunt u een compleet overzicht vinden van therapeutische mAb’s die zijn goedgekeurd door de FDA2.
Wat zijn voor- en nadelen van mAb's versus small molecules?
Veel eigenschappen, zoals gewicht, specificiteit, bindingssterkte, effectiviteit, farmacokinetiek en -dynamiek zijn zeer verschillend. Small molecules en mAb's hebben daardoor beide kenmerkende voor- en nadelen. Bij de keuze voor een doelgerichte therapie is het raadzaam deze kenmerkende eigenschappen goed tegen elkaar af te wegen, om op een optimale gepersonaliseerde therapie uit te komen.
Een van de zeer belangrijke verschillen met small molecules is de aanzienlijk langere halfwaardetijd (20-24 dagen) van mAb's. Een duidelijk voordeel hiervan is de lagere dosisfrequentie; een mogelijk nadeel is toxiciteit. Echter, mAb’s worden niet gemetaboliseerd in de lever en niet uitgescheiden door de nieren; ze worden intracellulair afgebroken tot peptiden en aminozuren door proteolyse. Afbraak van mAb’s kan voorkomen worden door hun vermogen te binden aan de neonatale Fc receptor (FcRn, of Brambell-receptor), die recycling mogelijk maakt. Dit kan ook de halfwaardetijd van het mAb verhogen.
Bijgaande tabel3 somt de belangrijkste eigenschappen op waarin small molecules en mAb's van elkaar verschillen. Bijvoorbeeld belangrijk op te merken is dat mAb’s te groot zijn om de bloed hersenbarrière over te gaan, dit in tegenstelling tot sommige kleine lipofiele moleculen.
Referenties
1. Voge NV, Alvarez E. Monoclonal Antibodies in Multiple Sclerosis: Present and Future. Biomedicines. 2019;7(1):20. www.mdpi.com/2227-9059/7/1/20
2. Singh S, Tank NK, Dwiwedi P, et al. Monoclonal antibodies: a review. Current clinical pharmacology. 2018;13(2):85-99.
3. Ovacik M, Lin K. Tutorial on Monoclonal Antibody Pharmacokinetics and Its Considerations in Early Development. Clin Transl Sci. 2018;11(6):540–52. https://ascpt.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/cts.12567